Comment la technique CRISPR-Cas9 est utilisée chez l'homme ?

Quand on parle d'édition du génome chez l'homme, deux choses très différentes se cachent derrière le même mot. D'un côté, on prélève les cellules d'un malade, on corrige un gène défectueux hors du corps, on lui réinjecte ses propres cellules : la modification s'arrête à lui. De l'autre, on touche à un embryon ou à un gamète, et la modification se transmet à toute la descendance. Le premier cas est autorisé, encadré, et a déjà donné un médicament sur le marché. Le second est interdit en France comme dans la plupart des pays. Cette frontière est la seule chose à retenir pour lire correctement les annonces sur CRISPR-Cas9.

Trois pièces, un mécanisme

Le système vient des bactéries, où il sert de mémoire immunitaire : quand un virus les attaque, elles conservent un fragment de son ADN dans une zone de leur génome appelée locus CRISPR, de quoi le reconnaître lors de l'infection suivante. Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont montré qu'on pouvait détourner cet outil pour couper n'importe quelle séquence choisie. Elles ont reçu le prix Nobel de chimie en 2020.

L'outil de laboratoire se résume à trois pièces. Un ARN guide, court, dont la séquence est complémentaire de l'endroit visé sur le génome. La protéine Cas9, qui coupe les deux brins de l'ADN une fois arrivée à destination. Et la cellule elle-même, qui répare la coupure avec ses propres machineries. C'est cette réparation, pas la coupure, qui produit le résultat : selon la voie empruntée par la cellule, le gène est désactivé, ou bien remplacé par une séquence fournie en même temps que les ciseaux.

Ce qui est autorisé chez l'homme : la thérapie somatique

Une cellule somatique est n'importe quelle cellule du corps qui ne participe pas à la reproduction. La modifier engage le patient et personne d'autre. C'est sur ce terrain que se concentre la recherche clinique, avec un schéma qui revient d'un essai à l'autre : on sort les cellules du patient, on les édite en laboratoire, on contrôle le résultat, on les réinjecte. Cette approche hors du corps, dite ex vivo, laisse le temps de vérifier ce qui a été fait avant de le remettre dans un organisme.

Un premier traitement fondé sur CRISPR-Cas9 a franchi toutes les étapes. Il s'appelle Casgevy et vise la drépanocytose ainsi que la bêta-thalassémie dépendante des transfusions, deux maladies génétiques du globule rouge. L'agence britannique du médicament l'a autorisé en novembre 2023, la FDA américaine en décembre de la même année, et l'Union européenne a délivré son autorisation de mise sur le marché en février 2024.

Sa logique mérite un mot, parce qu'elle est contre-intuitive. Le gène malade n'est pas réparé. Les chercheurs coupent ailleurs, dans un gène régulateur, pour lever le frein qui éteint la production d'hémoglobine fœtale après la naissance. Le patient se remet à fabriquer cette hémoglobine de secours, qui compense celle qui est défectueuse. Contourner le problème plutôt que le corriger : c'était plus simple à obtenir, et ça marche.

Ce qui est interdit : la lignée germinale

Modifier un embryon, un ovocyte ou un spermatozoïde change le génome de la personne à naître et de tous ses descendants. Le droit français ferme cette porte : l'article 16-4 du code civil interdit toute pratique visant à modifier le génome dans le but de transformer la descendance. La convention d'Oviedo, ratifiée par la France, dit la même chose au niveau européen, en n'autorisant une intervention sur le génome humain qu'à des fins de soin et sans transmission possible.

L'affaire qui a fixé la position internationale date de novembre 2018. Un chercheur chinois, He Jiankui, annonce la naissance de jumelles dont il a modifié un gène au stade embryonnaire, en visant le récepteur qui sert de porte d'entrée au VIH. La communauté scientifique a condamné l'expérience sans réserve, pour trois raisons au moins : aucune nécessité médicale, un consentement obtenu dans des conditions douteuses, et une modification imposée à des personnes qui ne pouvaient pas y consentir. Il a été condamné à trois ans de prison en Chine fin 2019.

Pourquoi les essais avancent lentement

Trois obstacles reviennent dans la littérature. Le premier est la coupure hors cible : l'ARN guide peut s'apparier avec des séquences ressemblantes ailleurs dans le génome, et la Cas9 y coupe aussi. Le séquençage détecte ces événements, encore faut-il les chercher au bon endroit.

Le deuxième est le mosaïcisme. Quand l'édition se fait sur un ensemble de cellules, certaines sont modifiées et d'autres non, dans des proportions variables d'un patient à l'autre. Le troisième tient à l'acheminement : faire entrer les ciseaux dans un organe à l'intérieur du corps reste un problème ouvert, alors que traiter des cellules dans une poche, en laboratoire, ne pose aucune difficulté de ce genre.

Le reste du champ d'application, hors médecine humaine

L'outil sert aussi ailleurs, et c'est souvent là que les résultats vont le plus vite. Des équipes travaillent sur des moustiques modifiés pour réduire la transmission du paludisme, avec des essais en milieu confiné et des questions écologiques qui restent posées. En agronomie, l'édition sert à obtenir des variétés résistantes à un champignon ou à la sécheresse ; en Europe, leur statut réglementaire fait toujours débat. Des micro-organismes édités produisent enfin des molécules pour l'industrie pharmaceutique.

Pour lire une annonce, une question suffit : quelles cellules ont été touchées, et le patient est-il le seul concerné ? Si la réponse porte sur des cellules du sang d'un adulte malade, on est dans le cadre légal et surveillé. Si elle porte sur un embryon, on est ailleurs.